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清朝道光年间进士张宗本的遗著刻本《阅微棠杂记》第四卷《乡土杂拾》指出：泸州酒真正产生质的飞跃是在元代中期。泰定元年（公元1324年），泸州人郭怀玉以全新的曲药配方和创新工艺，独家研制发明了酿酒新的曲药，名叫“甘醇”，这种曲药酿出的酒浓香甘洌，味醇可口，芬芳扑鼻，回味悠长。
大曲酿酒是中国传统白酒和发酵酒的分界点，也是中国传统白酒的一大特色。被誉为“制曲之父”的郭怀玉既是泸州老窖传统酿制技艺第一代传人，也是中国大曲酒酿制技艺的开山鼻祖。
郭怀玉出生于至元二十年（公元1276年），字子琮，号清泉居士，泸州人士，远祖为唐代平定“安史之乱”的名将郭子仪。至元二十六年（公元1289年），郭怀玉十三岁，因其父亲沉疾病笃，家道衰落，生活无力维系。为讨生计，郭怀玉走进营沟头一家小酒坊拜师学艺。蒸汽四溢的酒窖里，郭怀玉默默地跟在师傅身后打杂，搬运粮食、翻晾酒糟，细心聆听师傅们的经验之谈，仔细揣摩红高粱变成烧酒的每一个细节。
浸润在浓浓酒香里，这个少年不知不觉间长大了。
有一天，师傅用竹筒接出新蒸馏的白酒，这一批高粱出酒竟然比往常多，难怪师傅一改往常的严厉，喜上眉梢。作为犒赏，师傅将热气腾腾的酒瓢递过来给徒弟们品尝，很少有机会喝酒的徒弟们一个个喜形于色，伸长脖子围在师傅身后等着喝一口，喝了的还意犹未尽地咂着嘴巴。唯有郭怀玉接过酒瓢轻轻抿了一口之后，眉头微
皱，闷头不语。这是郭怀玉第一次沾酒，他没有想到，闻起来那么香的烧酒，怎么喝进去这么辣喉咙？
可师傅偏偏说，白酒就是辣喉咙嘛，不辣喉咙就不是白酒了。三年之后，郭怀玉酿出的第一坛出师酒，得到了师傅的首肯。确定可以开始独立酿酒的那一天，郭怀玉
在激动之余喝了一大口自己酿的酒，燥辣的白酒，在喉咙里火一般的燃烧，这感觉顿时抵消了他一朝出师的欢悦。
郭怀玉心中充满了疑惑。这难道就是自己精心酿制的美酒？这难道就是泸酒千百年来不可改变的风貌？抑或古人传下来的酿酒方法本身就存在缺陷？他向师傅请教，不料却遭到了师傅的严厉呵斥，认为他这是挑战师门，是对祖先的大不敬。
郭怀玉没有放弃，他将几年来从师傅那里学来的点点滴滴，在大脑里过了一遍又一遍。从原料的选取到酒曲的配制，力求不遗漏任何一个步骤。以后的日子里，郭怀玉反复琢磨，反复实验。时间如白驹过隙，转眼间一个黑发少年已两鬓斑白。在千百次实验之后，郭怀玉终于发现：酒燥辣与否，酒曲是关键，而温度控制和发酵时间又是酒曲制作的关键。控制好水温和水量，可以保证小麦的表皮充分湿润。
他亲自指导徒弟给小麦淋水。当淋到一定程度时，郭怀玉抓起几粒湿润的小麦，放在嘴里咀嚼几下，低声喝了一声“好了”，便挥手示意，停止加水。接下来，湿润后的小麦被小心翼翼地磨成“梅花瓣”形状的粉末，再次加入适量的水，进行充分的搅拌。这一个步骤，需要根据当时室温和气候的不同，调整水温的高低和搅拌的力度，最后用手捏一把团成团的梅花瓣，当搅拌均匀的梅花瓣容易成型不沾手的时候，就该进行下一个步骤了。
酒曲制作的过程中，需要用唇齿感受温度与湿度，用眼睛仔细打量判别差异，用双手的触感来判别粘合度，凭直觉做最细微的传统检测。过了“咬一咬，尝一尝，看一看，摸一摸”这一道道检测关之后，小麦被压制成长方形的酒曲块，放进幽闭的房间，给酒曲盖上席子，让微生物充分自然繁殖，充分发酵。
酒曲酿酒是中国酿酒的精华所在。日本著名微生物学家坂田谨一郎教授认为，对生物霉的利用是中国人的一大发明创造，这甚至可以与中国古代的四大发明相媲美，这显然是从生物工程技术在当今科学技术中的重要地位得出来的结论。