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朱元璋和张士诚在南线打得焦头烂额的时候，徐寿辉部的内战也打得如火如荼，大权在握的丞相倪文俊想谋弑徐寿辉自立，事情败露后逃奔到黄州。
驻守此地的是他一手提拔的亲信干将陈友谅，没想到螳螂捕蟑，黄雀在后，陈友谅乘机杀了倪文俊，兼并了他的军队，然后自封为平章政事，一跃而为徐寿辉天完国举足轻重的人物，并逐渐成为另一个倪文俊。
陈友谅，湖北沔阳人，原本姓谢，祖上倒插门嫁入陈家，后代随了女方的陈姓。陈友谅的父亲是个渔民，为了改变命运，他省吃俭用供陈友谅读书，有一天，一个江湖术士看到陈友谅家的祖坟，说道：“风水很好，当出贵人。”
陈友谅听了倍受鼓舞，更加发愤读书，后来学有小成，并找到一份不错的工作，在县衙里当了一名小吏。
但是陈友谅并不满足于当一辈子小吏，他想干一番大事业，陈友谅具备同时使用笔和刀的资质，当徐寿辉起义后，陈友谅违抗父亲的意志，毅然辞去公职，参加义军，他先在大将倪文俊手下当一名文员，后又投笔从戎，成为领兵的大帅。
陈友谅的野心大得惊人，他才华出众，但仍不足于支撑他的野心，他还有另一个利器，为实现目标不折手段，是一个不可遏制且难以对付的家伙。杀害倪文俊后，陈友谅的野心暴涨，他率领部队从汉阳顺江东下，攻取安庆，安庆地理位置十分重要，上扼汉阳，下锁南京，为长江要塞，元政府派淮南行省左丞余阙驻守。
余阙，蒙古人，世代居住在甘肃武威，他的父亲到庐州做官，他就成了庐州人，余阙本来是个文人，出身进士，是元代著名理学家、文学家吴澄的学生，做过翰林修撰，元末乱世中，弃文从武，为元政府镇守安庆。
陈友谅攻打安庆时，余阙率领部队拼死抵抗，城池被攻破，余阙自刎而死，他的妻子和一儿一女投井，城中一千多兵民自焚而死，这是元朝末年守城军民为元朝殉难最为壮烈的一幕，破城之后，陈友谅厚葬了余阙，并称他为天下第一人，朱元璋在北伐前夕也表达了他对余阙的敬意。
攻破安庆后，陈友谅又将兵锋指向对岸的池州，不久之前朱元璋从天完军手中夺取了池州，陈友谅打算报一箭之仇，陈友谅率军攻克池州，擒杀了朱元璋手下大将赵忠。这样陈友谅就骑踞在长江上游两岸，直接威胁到南京的安全。
朱元璋明显地感受到了陈友谅的压力，但他的战略重心在富庶的浙江，他的主力部队正在南线和东线拼杀，无暇西顾，陈友谅利用这个时机继续扩大战果，攻占了江西大部分的州县，直到一年以后朱元璋才腾出手来，派徐达、俞通海收复了池州，但这一举动引发了他和陈友谅的全面战争。
为陈友谅守安庆、池州一带的主将是赵普胜，此人号为双刀赵，几年前曾和廖永忠、俞海通等人在巢湖共同反元，地位仅次于李国胜，是义军的二把手。俞通海等人归附朱元璋时，赵普胜本应一同归附，但他突然在半路上带着自己的船队投奔了徐寿辉，后来归在陈友谅的手下。朱元璋和陈友谅争夺池州时，赵普胜和俞通海从朋友变成了敌人，两人各为其主，大打出手。
天完政权的内部矛盾使得他们对朱元璋的战争疲软无力，虽然陈友谅是个能干且野心勃勃的人，但是他的才能受到了妒妇一般的徐寿辉的掣肘，而赵普胜又有强烈的独立意识，不甘为人下，于是徐寿辉和赵普胜走到了一起，两人紧密勾结，一个在前线，一个在后方，共同制约陈友谅，使他混身力气却无法施展，陈友谅需要掐头去尾，才能舒展他的筋骨。
陈友谅率军从九江东下，以会攻池州为名要赵普胜前来相会，赵普胜逆流而上，在雁荡与陈友谅相遇，他刚登上陈友谅的战船就被逮捕，陈友谅把他捆成粽子后丢进长江喂鱼。
为了除掉赵普胜，朱元璋收买了他的门客，并让他潜入陈友谅军中，诬告赵普胜欲谋反。陈友谅疑心重重，派使者前去打探，赵普胜见到使者后表现出一副立了大功，踌躇满志的样子，这正好与奸细的报告吻合，陈友谅遂起了杀心。事实上陈友谅除掉赵普胜的原因是因为他占着茅坑不拉屎，阻碍了陈友谅东进的脚步。
除掉赵普胜后，陈友谅仍按原计划顺流东下袭击池州，但是原赵普胜的部下对他十分不满，他们暗通驻防池州的原巢湖水师将领俞通海、廖永忠等人。朱元璋得到谍报后，先后派徐达和常遇春前往池州加强防守，并传谕二人，以五千人守城，以万人埋伏于九华山，给陈友谅布下了一个口袋阵。
陈友谅直扑池州，将士们鼓勇登城，打算速战速决。忽然九华山下伏兵大起，向陈军背部杀来，城内守军也出城夹击，陈友谅腹背受地，被打得大败，一万多人被杀，三千人被俘。
池州战败后，陈友谅回到了他的总部江州积极准备复仇，这时徐寿辉从汉阳来到了江州。徐寿辉在后方的对陈友谅很不放心，担心他尾大不掉，有意加以控制，早在陈友谅攻下龙兴时，徐寿辉就要求把都城从汉阳迁到龙兴，遭到陈友谅的拒绝。
陈友谅杀掉赵普胜后，徐寿辉更加无力约束他，徐寿辉乘他在池州战败，威望下挫之机不请自来，从汉阳赶到江州，企图夺取军权，此举也是他对陈友谅谋杀赵普胜一事作出的反应。
徐寿辉明知道陈友谅谋杀了赵普胜却毫不畏惧，敢自己送上门来，或许是他认为自己真的是明王下凡，非凡夫俗子所能伤害，他被人当作明王扶上帝位就很能说明他的不凡，而不久前试图谋害他的倪文俊身败名裂更是增强了他的信心。
但是徐寿辉忽略了一个道理，鬼怕恶人，明王也不能例外，何况他只是一个凡人。陈友谅不是一般的恶人，对于拦在路上的绊脚石，陈友谅既不绕开走，也不打算将他搬开，而是直接碾碎。他不仅谋杀上级倪文俊，谋杀下级赵普胜，甚至连皇帝徐寿辉都敢谋杀。
在江州城门外，陈友谅把徐寿辉的随从全部杀死，然后以江州为都，自封汉王，置王府官署，将徐寿辉变成傀儡。
大权在握后，陈友谅的工作积极性大大提高，他立刻对朱元璋发起了新一轮的攻击，池州战役过去不到一个月，陈友谅就开始了复仇行动，这次他改变了战术，船队绕过了防守坚固的池州，直接攻击下游的太平，太平是南京西边的门户，地理位置十分的重要，朱元璋在此修筑了强大的防御工事，使太平城坚不可拔，并派自己的养子朱文逊和猛将花云镇守。
这次为了攻打朱元璋，陈友谅建造了巨大的战船，船尾和城墙高度相差无几，陈友谅令军士倒着开船，使船尾接近城墙，士兵从船尾登上城墙，一举攻克了太平城，守将朱文逊，院判花云、王鼎，知府许瑗等人被杀。
陈友谅是同时代人中最能认识到内陆水军潜力的人，他明了无论围城还是野战，利用长江流域纵横交错的水路进行运输是最为便捷的方式，因此十分重视水军建设，他的水军实力强大，难以应付。
陈友谅获胜后非常得意，他认为这种战法可以通用于整个长江水域，攻灭朱元璋己不成问题，于是他继续向下游航行，准备一举攻占南京。
稳操胜券就会无所顾忌，尽管这只是一种错觉，但是陈友谅己经自信得无所顾忌，当军队行进到采石时，陈友谅的不臣之心油然而生，他先让部将假装向徐寿辉通报工作，又命令壮士乘机从背后用铁棍猛击徐寿辉的头部，将他杀死。
徐寿辉尸骨未寒，陈友谅就迫不及待地在采石五通庙即皇帝位，国号汉，改元大义，以邹普胜为太师，张必先为丞相，张定边为太尉。陈友谅此举如此不义，而称帝的地点又如此简陋，以至于老天爷都不给面子，当群臣排列在河岸沙地上称贺时，风雨大作，各种仪式都无法举行。
称帝第二天，陈友谅就派使者到平江，联络张士诚东西夹击南京。但是他的军队己经人心惶惶了，他杀死了明王，军队中大量信奉白莲教的官兵对此十分不满，军队的战斗力不可避免受到了影响。
朱元璋对太平的失守感到十分震惊，从太平顺流而下，半天可抵达南京，陈友谅的拳头随时可以抡到朱元璋的脑袋上，一旦东线的老对手张士诚和陈友谅勾结起来，东西夹击，南京将会十分危险。
朱元璋十分不安，他召集部下商议对策，有的将领主张先走水陆收复太平，朱元璋说：“不行，陈友谅在上游，水师比我们强大，一时难以收复。”
有的请朱元璋从陆路亲征，朱元璋说：“不行，如果他以偏师牵制我军，而以主力攻打南京，从水路顺流半天就可到达，我们的陆军难以快速回援，况且长途出击，是兵法大忌，不是好办法。”
更有悲观者建议放弃临江的南京城，转移到钟山上去，以免受到陈友谅大船的袭击。最后朱元璋听取谋士刘基的建议，决定让康茂才诈降，诱使陈友谅水师东来，设下埋伏攻击他，同时派大将胡大海从陆路直捣信州，以牵制陈友谅后方。
李善长对此深表疑虑：“茂才约降，岂不是加速友谅东下的进程？”
朱元璋说：“这正是我的用意所在，陈友谅骄躁冒进，张士诚优柔寡断，两个贼人同时出击，我们怎能支撑？先破了陈友谅，张士诚破胆，就不敢举动了。”李善长听后恍然大悟。