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平定云南之后，朱元璋下一个目标便是辽东。驻守辽东的是北元将领纳哈出，之前在太平失守被俘，被朱元璋放遣北还。
但是，纳哈出对北元忠心耿耿，丝毫不念及朱元璋释放其北还的恩情，一心一意和明朝作对，气得朱元璋火冒三丈。
元顺帝北逃蒙古之后，纳哈出拥兵驻守在开原西北的金山，养精蓄锐，日夜操练，以备南下，成为明朝东北边境一大隐患。
此时的北元尽管退出中原，但依然拥有庞大的军队，时刻想着卷土重来。纳哈出的部队与元顺帝的中路军、扩廓帖木儿的西路军相互呼应，形成三路钳制明军的局面。
而且，东北地区除了有纳哈出的部队，在辽阳、沈阳、开原一带也有多股北元军队驻守，威胁着大明王朝的边境安全。
卧榻之下，岂容他人酣睡！朱元璋找准机会，不断削弱北元的军队实力，使得敌我力量的悬殊不断扩大。
洪武四年（公元1371年），北元辽阳守将刘益弃暗投明，投降大明。朱元璋便在辽阳建立辽东指挥使司，接着又建立辽东都指挥使司，总辖辽东军马，依次征服沈阳、开原等地。
为了出兵辽东的安全，朱元璋首先扫清了其他方向的障碍。明军从河北、陕西、山西各地出兵大举深入蒙古，击破扩廓帖木儿的主力。
洪武八年（公元1375年），扩廓帖木儿离世，北元军队江河日下，日渐衰退，再也不敢南下寇关，深入内地劫掠了。
朱元璋趁机经略西北，他派出使臣招抚西北羌族和回族部众，赐予其首领土司名号或者封其王爵，使其内部分化，不敢对抗明朝。
而且，朱元璋还在长城以北的要害地区建立军事据点，逐步向蒙古高原推进，蚕食北元在漠南地区的势力范围，逼迫其退到苦寒的漠北，远离明朝的北方边境。
洪武二十年（公元1387年），朱元璋派遣冯胜、傅友德、蓝玉率军北征纳哈出。明军从长城松亭关出塞，在大宁（今内蒙古黑河）、宽河（今河北宽河）、会州（今河北平泉）、富峪（今河北平泉）四地筑城。
明军将四城作为后勤基地，储粮供应前线，同时屯兵切断纳哈出与北元中路军的关联，从而保障前线军队的后方安全。
之后，明军主力部队挥师向东，从北面包围纳哈出的部队。此时的纳哈出援军断绝，陷入绝境，只得率军投降，至此辽东平定。
为了更好地掌控东北，朱元璋在大宁设立北平行都司，东与辽阳，西与大同，遥相呼应，成为明朝北方边境的三大要塞。
此外，北平行都司在西面又和开平卫（今内蒙古多伦）、兴和千户所（今河北张北）、东胜城（今内蒙古托克托）等据点，连成长城以外的第一道国防线。
两年之后，蒙古大汗脱古思帖木儿被部下杀死，政权分散崩裂，各立山头。此后，经过不断的内部政变、篡位、叛乱、内战，蒙古不再成为威胁明朝存亡的心腹大患。
大明王朝的北方边防，也因此得到了几十年的安稳。